Na boiskach Eredivisie zadebiutował w wieku 18 lat i 5 miesięcy. W pierwszych trzech sezonach występów w holenderskiej ekstraklasie rozgrał 61 spotkań, zdobywając 14 bramek. To przekonało władze londyńskiego Arsenalu do sięgnięcia po niego latem 2004 roku. Kanonierzy zapłacili wówczas za niego 4,5 miliona euro.
Z klubie z północnego Londynu spędził aż osiem lat, rozgrywając w jego barwach 278 spotkań, zdobywając 132 bramki. W najlepszym sezonie 2011/12 zdobył dla Arsenalu 30 bramek i zgarnął koronę króla strzelców Premier League. W następnych rozgrywkach był już piłkarzem Manchesteru United, w którym spędził trzy kolejne lata (105 meczów i 58 bramek).
Z klubem z Old Trafford pożegnał się w 2015 roku, obierając zaskakujący kierunek jakim była Turcja. Przez 2,5 roku był piłkarzem Fenerbahce Stambuł, w barwach którego rozegrał 57 spotkań i zdobył 25 bramek w tamtejszej ekstraklasie. Na zakończenie kariery wrócił jeszcze do Feyenoordu, ale buty na kołku ostatecznie zawiesił latem 2019 roku.
W trakcie swojej kariery Van Persie rozegrał również 102 mecze w reprezentacji Holandii, zdobywając w nich 50 bramek.